La proteína tuberina: diana terapéutica para activar autofagia y mitofagia evitando la progresión a la diabetes tipo 2 / Tuberin protein: therapeutic target to activate autophagy and mitophagy avoiding the progression to type 2 diabetes

El control de calidad citoplasmático es esencial en el mantenimiento de la viabilidad celular, y particularmente, de las células β pancreáticas, debido a su gran capacidad de síntesis proteica. En este contexto, juega un papel esencial la activación de un proceso fisiológico denominado autofagia, conduciendo a la eliminación de agregados proteicos y/o orgánulos, induciendo la atenuación del estrés de retículo celular. El complejo formado por las proteínas hamartina y tuberina (TSC1-TSC2) ha emergido como un núcleo de integración de la señalización de factores de crecimiento y del estado energético celular. Este complejo funciona como un inhibidor de la actividad de la vía del complejo mecanicístico diana de la rapamicina (mTORC1) y un activador de la autofagia. En este proyecto queremos profundizar en el estudio de nuevos mecanismos moleculares de regulación de TSC2, así como sobre dichos mecanismos de control de calidad citoplasmático, autofagia y mitofagia. Proponemos que el estado de acetilación en lisinas de TSC2, mediado por la actividad desacetilasa de la sirtuina1 (SIRT1), modula la estabilidad y actividad de la misma afectando a la homeostasis celular (AU)

Cytoplasmic quality control is essential in maintaining cell viability, and articularly, β pancreatic cells, due to its huge protein synthesis capacity. In this context, it is important the activation of a physiological process called autophagy, in order to eliminate protein aggregates and damaged organelles, resulting in a reduction in the reticulum cell stress. The complex formed by hamartin and tuberin (TSC1-TSC2) has emerged as a central signal, energy status and nutrient-integrating node within the cell. This complex negatively regulates the mechanistic target of rapamycin complex 1 (mTORC1), and activates autophagy. In this proyect we aimed to further investigate new molecular mechanisms of TSC2 regulation, aswell as cytoplasmic quality control, autophagy and mitophagy ones. We propose that the TSC2 acetylation status, mediated by the deacetylation activity of sirtuin1 (SIRT1), modulates its stability and protein activity, affecting cell homeostasis

Papel del tejido adiposo blanco, marrón y perivascular en las complicaciones vasculares asociadas a la obesidad / Role of white, brown and perisvascular adipose tissues in the vascular complications associates to obesity

La obesidad es en la actualidad una epidemia mundial. La obesidad se ha convertido en un problema de salud pública no sólo por el aumento de la estigmatización social, el problema económico que supone o el fallo en la calidad de vida, sino también por el riesgo asociado que presentan dichos pacientes a desarrollar otras patologías como la diabetes tipo 2, dislipidemias, hígado graso, aterosclerosis, enfermedad cardiovascular, enfermedad de Alzheimer, enfermedades óseas y con frecuencia algunos tipos de cánceres especialmente digestivos, algunas de las cuales conllevan un riesgo cardiovascular elevado. En mamíferos el tejido adiposo está compuesto al menos por dos tipos muy distintas de grasas como son el tejido adiposo blanco (TAB) y el tejido adiposo marrón o pardo (TAM) que presentan diferencias en cuanto a su morfología, distribución, genes y función. El tejido adiposo blanco es el principal reservorio de energía y libera un gran número de hormonas y citoquinas que modulan el metabolismo del organismo y la resistencia a la insulina. Algunas de estas moléculas están implicadas en la regulación del peso corporal (leptina, adiponectina), en la respuesta inflamatoria generada localmente en una situación de obesidad (TNF-α, interlukina-6 e IL-1β), en la función vascular (Angiotensina II y PAI-1) o reproductora (estrógenos, entre otras). El tejido adiposo marrón está formado por adipocitos marrones y células progenitoras de adipocitos. La activación del tejido adiposo marrón reduce la adiposidad y protege frente a la obesidad. Por el contrario, la pérdida de la masa del tejido adiposo marrón, confiere susceptibilidad a desarrollar obesidad en ratones y en humano (AU)

Obesity is a worldwide epidemic. It represents a public health alarm associated to several metabolic diseases such as type 2 diabetes, dyslipidemia, systolic hypertension, fatty liver, gastrointestinal cancer and neurodegenerative diseases as Alzheimer disease. Some of them involve high cardiovascular disease risk and damage. The adipose organ is composed by two different kinds of adipose tissues differing in morphology, distribution, genes and function. The white adipose tissue is mainly involved in lipid storage while the brown adipose tissue participates in the adaptive thermogenesis. Both of them secrete specific adipokines such as leptin, adiponectin or resistin and also adipocytokynes such as TNFα or Interleukins 6 and 1β that trigger a local inflammatory process associated with a primary insulin resistance in the adipose tissues and a vascular effect through prothrombogenic molecules such as Angiotensin II or PAI-I. The activation of the brown adipose tissue confers an obesity resistance. Conversely, the loss of functional brown adipose tissue confers an obesity prone in mice and humans. In conclusion, the loss in brown adipose tissue and the adaptative thermogenesis it is of particular relevance in most of the human population (AU)

Papel de la isoforma A del receptor de la insulina y del IGF-1R en el crecimiento de la placa aterosclerótica / Role of insulin receptor A isoform and IGF-1R in the development of atherosclerotic plaque

En este trabajo se han obtenido nuevas líneas de células de músculo liso vascular (VSMCs) que nos han permitido demostrar que la IRA e IRA/IGF-1R podrían conferirles una ventaja proliferativa y migratoria en respuesta a insulina, IGF-2 o TNF-α. Estos resultados podrían ser relevantes ya que en las fases iniciales del proceso aterogénico nosotros hemos demostrado que hay un aumento significativo de la expresión de la IRA e IGF-1R así como una mayor presencia de receptores híbridos en la aorta de dos modelos experimentales de aterosclerosis temprana. Y finalmente, como el tratamiento con un anticuerpo anti-TNF-α previno las alteraciones vasculares

In this work, we have obtained new lines of vascular smooth muscle cells (VSMCs) to demonstrate that IRA and IRA/IGF-1R might confer a proliferative and migratory advantage in response to insulin, IGF-2 or TNF-α. These results might be relevant due to in the early stages of atherosclerotic process; we have demonstrated that there is a significant increase of IRA and IGF-1R expression as well as higher formation of hybrid receptors in the aorta from two models of early atherosclerosis. Finally, anti-TNF-α treatment prevented vascular alterations

Hiperplasia de célula beta inducida por resistencia hepática a insulina: Papel de un eje hepato-pancreático / Beta-cell hyperplasia induced by hepatic insulin resistance: Role of a liver-pancreatic endocrine axis

Type 2 diabetes results from a combination of insulin resistanceand impaired insulin secretion. To directly address the effects ofhepatic insulin resistance in adult animals, we developed aninducible liver-specific IR knockout mouse (iLIRKO). Using thisapproach, we were able to induce variable IR deletion in a tissuespecificmanner (liver mosaicism). These mice demonstrateprogressive hepatic and extra hepatic insulin resistance, without liverdysfunction. Initially there is hyperinsulinemia and increased betacellmass in parallel to IR deletion by the liver. Our results withiLIRKO demonstrate a cause and effect relationship betweenprogressive insulin resistance and the fold-increase of plasma insulinlevels and beta-cell mass. Ultimately the beta cells undergo a failurein the insulin secretion that leads to uncontrolled diabetes. In thiscontext, iLIRKO mice induced IGF-1 in parallel to IR (IR) deletionin the liver. This resulted in an increase of circulating IGF-1.ÓSCAR ESCRIBANO Y COLS. AN. R. ACAD. NAC. FARM.24Concurrently, there was a huge increase of IR-A in the hyperplasticbeta cells. More importantly, as assessed in mouse beta-cell lines,IR-A, but not IR-B, confers a proliferative capability to beta-cellsin response to insulin or IGF-1 that may account for beta-cellhyperplasia induced by liver insulin resistance in iLIRKO mice. Thus,our results in iLIRKO mice suggest a liver-pancreatic endocrine axis,IGF-1 being a liver factor that might contribute together with insulinto compensatory pancreatic islet hyperplasia through IR-A(AU)

La diabetes tipo 2 es el resultado de una combinación de resistenciaa insulina y un defecto en la secreción de la misma. Paradeterminar el papel de la resistencia a la insulina hepática en animalesadultos, nuestro grupo generó un ratón para el receptor deinsulina en hígado de forma inducible (iLIRKO). Utilizando estatecnología fuimos capaces de obtener ratones con distinto grado dedeleción del receptor de insulina hepático. Estos ratones mostraronuna resistencia progresiva a la insulina inicialmente hepática peroque se extendió a tejidos extrahepáticos. Además, no se observóningún tipo de patología hepática. Inicialmente se observó un incrementoen los niveles de insulina circulantes y un aumento de lamasa de célula beta pancreática que fue proporcional al grado dedeleción del receptor de insulina en hígado. Finalmente, tiene lugarun fallo en la secreción de insulina por parte de la célula beta pancreática.En este contexto, el hígado de los animales iLIRKO escapaz de sintetizar IGF-1 de forma proporcional al grado de delecióndel receptor de insulina en hígado. Además, tuvo lugar un importanteincremento en la expresión de la isoforma A del receptor de insulina(IR-A) en las células beta. Más importante, como demostramosen células beta inmortalizadas, IR-A pero no IR-B confiere una grancapacidad proliferativa a las células beta en respuesta tanto a insulinacomo IGF-1, lo que puede explicar, al menos en parte, losmecanismos involucrados en la hiperplasia de la célula beta pancreáticadesarrollada por los ratones iLIRKO(AU)